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Dissertações |
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Gabriela Freitas Silva Bitencourt
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Impacto do exercício físico sobre as alterações inflamatórias, apoptóticas e o status redox em ratas com diabetes mellitus tipo 1.
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Orientador : TELMA DE JESUS SOARES
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MEMBROS DA BANCA :
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LILIANY SOUZA DE BRITO AMARAL
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SAMIRA ITANA DE SOUZA
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TELMA DE JESUS SOARES
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Data: 15/07/2022
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A nefropatia diabética está frequentemente associada ao aumento do estresse oxidativo pela geração de espécies reativas de oxigênio (ERO), as quais podem provocar uma sequência de respostas pró-inflamatórias, pró-apotóticas e disfunção endotelial nos rins. Novas estratégias terapêuticas são necessárias para atenuar e/ou prevenir a progressão da nefropatia diabética. Diante disso, este estudo avaliou o impacto de dois protocolos de exercício nas alterações oxidativas, inflamatórias e apoptóticas induzidas pelo diabetes mellitus tipo 1 (DM1) no tecido renal de ratas. Para tal, 30 ratas Wistar foram utilizadas e divididas em 5 grupos: CS - ratas controle sedentárias (n=6), CT – ratas controle treinadas (n=6), DS – ratas diabéticas sedentárias (n=6), DT – ratas diabéticas treinadas (n=6) e DPT – ratas diabéticas previamente treinadas (n=6). Apenas o grupo DPT foi submetido a quatro semanas de exercício antes da indução do diabetes. Em seguida, o DM1 foi induzido nos grupos DS, DT e DPT com estreptozotocina (40mg/kg, iv), e os grupos DPT e DT foram submetidos a 8 semanas de exercício. O grupo CT também foi submetido a 8 semanas de exercício após administração de citrato (0,1 M, iv). O tecido renal foi removido e destinado aos estudos de estresse oxidativo, imuno-histoquímica, ELISA e Western blot. Os nossos dados mostram que o exercício físico reduziu os níveis de TBARS e aumentou a atividade da superóxido dismutase no tecido renal de ratas submetidas ao treinamento físico. Contudo, somente o exercício prévio aumentou a atividade da enzima glutationa peroxidase. Além disso, o exercício reduziu a caspase-3, o p-p38 e a expressão de macrófagos M1 e aumentou a expressão de macrófagos M2 e Bcl-2, bem como os níveis IL-10 no tecido renal. Somente o exercício iniciado antes da indução do diabetes reduziu os níveis de TNF-alfa no grupo DPT. Em conclusão, nossos dados demonstram que o exercício físico de intensidade moderada melhorou o status redox, a inflamação e apoptose. Contudo, o exercício iniciado previamente a indução do diabetes promoveu efeitos adicionais por aumentar a atividade da glutationa peroxidase e reduzir os níveis de TNF-alfa no tecido renal das ratas Wistar.
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Diabetic nephropathy is often associated with increased oxidative stress by the generation of reactive oxygen species (ROS), which can provoke a sequence of pro-inflammatory, pro-apototic responses and endothelial dysfunction in the kidneys. New therapeutic strategies are needed to attenuate and/or prevent the progression of diabetic nephropathy. Therefore, this study evaluated the impact of two exercise protocols on oxidative, inflammatory and apoptotic changes induced by type 1 diabetes mellitus (DM1) in the renal tissue of female rats. For this, 30 female Wistar rats were used and divided into 5 groups: SC - sedentary control rats (n=6), TC - trained control rats (n=6), SD - sedentary diabetic rats (n=6), TD - rats trained diabetic rats (n=6) and PTD – previously trained diabetic rats (n=6). Only the PTD group was submitted to four weeks of exercise before the induction of diabetes. Then, DM1 was induced in the SD, TD and PTD groups with streptozotocin (40mg/kg, iv), and the PTD and TD groups underwent 8 weeks of exercise. The TC group also was submitted 8 weeks of exercise after administration of citrate (0.1 M, iv). Kidney tissue was removed for oxidative stress, immunohistochemistry, ELISA and Western blot studies. Our data show that exercise training reduced TBARS levels and increased superoxide dismutase activity in the renal tissue of rats of the TD and PTD groups. However, only previous exercise increased the activity of the enzyme glutathione peroxidase in the PTD group. Furthermore, exercise reduced the expression of caspase-3, p-p38 and M1 macrophages and increased M2 macrophages and Bcl-2, as well as IL-10 levels in kidney tissue of the TD and PTD groups. Only exercise initiated before diabetes induction reduced TNF-alpha levels in the DPT group. In conclusion, our data demonstrate that moderate intensity aerobic exercise improved redox status, inflammation and apoptosis. However, exercise initiated prior to the induction of diabetes promoted additional effects by increasing glutathione peroxidase activity and reducing TNF-alpha levels in the kidney tissue of female Wistar rats.
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Paulo Henrique Bispo Lima
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Diabetes e Hipertensão na pós-menopausa: interações entre gravidade e falhas no controle da inflamação
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Orientador : ROBSON AMARO AUGUSTO DA SILVA
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MEMBROS DA BANCA :
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DIRCEU JOAQUIM COSTA
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ROBSON AMARO AUGUSTO DA SILVA
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TELMA DE JESUS SOARES
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Data: 09/12/2022
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INTRODUÇÃO/OBJETIVO: O envelhecimento em mulheres está associado as alterações decorrentes do climatério, que culmina em modificações na composição corporal, alterações metabólicas e hormonais, que apresentam maior susceptibilidade ao desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT). Dentre os agravos crônicos de maior incidência nesta população, o diabetes mellitus (DM) e a hipertensão arterial sistêmica (HAS) se destacam. Essas doenças, apesar dos diferentes órgãos e sistemas envolvidos, têm um fator de risco comum: em geral, inflamação clinicamente silenciosa de baixo grau que contribui para a patogênese e progressão de doenças relacionadas à idade. Portanto, este trabalho teve como finalidade o estudo ampliado sobre as interações dos parâmetros antropométricos, bioquímicos e inflamatórios associados ao risco na gravidade dessas doenças em mulheres idosas na pós-menopausa. MÉTODOS: O estudo envolveu a avaliação de 126 mulheres idosas, tendo diagnóstico positivo de hipertensão arterial e diabetes mellitus. Os grupos foram divididos em riscos proposto pela Sociedade Europeia de Cardiologia. Dados antropométricos foram coletados com a análise de bioimpedância, enquanto os dados inflamatórios e bioquímicos foram realizados a partir da coleta sanguínea. Os soros obtidos foram avaliados por ensaios enzimáticos. As análises estatísticas foram realizadas através do GraphPad Prism, e as correlações foram analisadas através do software R Studio. RESULTADOS: A circunferência da cintura e a razão circunferência da cintura/altura foram maiores no grupo risco muito grave quando comparado ao grupo de risco leve. A massa magra (p< 0,011) diminui com o aumento do risco de gravidade. As pressões sistólica (p< 0,0002) e diastólica (p< 0,0054) aumentaram em paralelo com o aumento da gravidade em relação aos grupos. Os marcadores bioquímicos aumentaram com o risco de gravidade: glicose, 7 triglicerídeos, colesterol, LDLc e VLDLc, exceto o HDLc. Com relação aos dados inflamatórios foi possível observar que as citocinas inflamatórias IL-1β, IFN-γ, TNF-α aumentaram em conjunto com a gravidade. Entretanto, a citocina antiinflamatória IL-10 (p=0,0293) diminuiu no grupo de risco muito grave. As razões entre as citocinas mostraram padrões diferentes entre os grupos. O grupo de idosas de risco muito grave apresentou menores valores para as razões IL-10/IL1β (p< 0,05), IL-10/IL-17 (p< 0,05) e IL-10/TNF-ɑ (p< 0,01) quando comparado com as idosas de risco grave. Os padrões de correlações paras as variáveis bioquímicas, inflamatórias e de composição corporal são distintas entre os grupos. Entretanto, o grupo de risco muito grave, observa menores forças de correlação de alguns parâmetros e o surgimento de outras interações. CONCLUSÃO: Os resultados mostraram ser extensamente alterados no grupo de risco muito grave, onde o perfil inflamatório perde sua responsividade à medida que aumenta a gravidade. Este é o primeiro trabalho que mostra uma visão ampliada da complexa interação entre os diferentes parâmetros avaliados em mulheres idosas hipertensas e diabéticas.
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INTRODUCTION/OBJECTIVE: Aging in women is associated with changes resulting from the climacteric, which culminates in changes in body composition, metabolic and hormonal changes, which are more susceptible to the development of chronic non-communicable diseases (NCDs). Among the chronic diseases with the highest incidence in this population, diabetes mellitus (DM) and systemic arterial hypertension (SAH) stand out. These diseases, despite the different organs and systems involved, have a common risk factor: in general, clinically silent low-grade inflammation that contributes to the pathogenesis and progression of age-related diseases. Therefore, this work aimed to carry out an expanded study on the interactions of anthropometric, biochemical and inflammatory parameters associated with the risk of the severity of these diseases in elderly postmenopausal women. METHODS: The study involved the evaluation of 126 elderly women with a positive diagnosis of arterial hypertension and diabetes mellitus. The groups were divided into risks proposed by the European Society of Cardiology. Anthropometric data were collected with bioimpedance analysis, while inflammatory and biochemical data were obtained from blood collection. The sera obtained were evaluated by enzymatic assays. Statistical analyzes were performed using GraphPad Prism, and correlations were analyzed using R Studio software. RESULTS: Waist circumference and waist circumference/height ratio were higher in the very severe risk group when compared to the mild risk group. Lean body mass (p< 0.011) decreases with increasing risk of severity. Systolic (p< 0.0002) and diastolic (p< 0.0054) pressures increased in parallel with the increase in severity in relation to groups. Biochemical markers increased with the risk of severity: glucose, triglycerides, cholesterol, LDLc and VLDLc, except HDLc. Regarding the inflammatory data, it was possible to observe that the inflammatory cytokines IL-1β, IFN-γ, TNF-α increased together with the severity. However, the anti-inflammatory cytokine IL10 (p=0.0293) decreased in the very severe risk group. Cytokine ratios showed different patterns between groups. The group of elderly women at very severe 9 risk had lower values for the ratios IL-10/IL-1β (p< 0.05), IL-10/IL-17 (p< 0.05) and IL-10/TNF- ɑ (p< 0.01) when compared with elderly women at severe risk. The patterns of correlations for biochemical, inflammatory and body composition variables are different between groups. However, the very severe risk group observes lower correlation forces for some parameters and the emergence of other interactions. CONCLUSION: The results showed to be extensively altered in the very severe risk group, where the inflammatory profile loses its responsiveness as the severity increases. This is the first work that shows an expanded view of the complex interaction between the different parameters evaluated in elderly hypertensive and diabetic women.
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CAMILA DUTRA BARBOSA
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Avaliação do papel da serotonina na resposta de macrófagos murinos inoculados com Staphylococcus aureus e Escherichia coli
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Orientador : LUCAS MIRANDA MARQUES
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MEMBROS DA BANCA :
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FABRICIO FREIRE DE MELO
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LUCAS MIRANDA MARQUES
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TELMA DE JESUS SOARES
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Data: 16/12/2022
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A Serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT) modula respostas imunológicas em células imunes, sendo que essa ação ocorre por meio do sistema serotoninérgico. Este neurotransmissor monoaminérgico atua sobre as células imunes, coordenando as respostas imunológicas de macrófagos, células Natural killer (NK), células dendríticas e linfócitos, seja inibindo-as ou estimulando-as. Esse papel imunomodulador ocorre principalmente em células com ação pró-inflamatória, porém não são conhecidos os efeitos da 5-HT especificamente sobre diferentes estímulos imunes, em tecidos específicos. Com isso, o presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito da 5-HT, na resposta imunológica induzida por inoculação de Staphylococcus aureus e Escherichia coli, em cultura de macrófagos peritoneais e esplênicos de camundongos tratados ou não com a serotonina. Para isso, foram utilizados camundongos da linhagem C57BL6. O primeiro grupo foi o de animais tratados com 5-HT in vivo, onde os camundongos passaram por uma cirurgia intracerebroventricular (ICV). O segundo grupo de animais sham, realizou a cirurgia ICV, no entanto, foi administrado apenas ácido ascórbico 0,1% (veículo). Após a cirurgia, os macrófagos peritoneais e esplênicos foram extraídos dos animais e seguiram para incubação durante 24 horas. O grupo sham foi dividido em dois subgrupos: macrófagos tratados com 5-HT in vitro e os macrófagos não tratados. Os macrófagos tratados in vitro receberam diferentes dosagens de 5-HT (10-3 M, 10-6 Me 10-8 M) e foram novamente incubados por 24 horas, enquanto o subgrupo de macrófagos não tratados não passou por nenhum tipo de contado com 5-HT. Após o período de respectiva incubação, os macrófagos tratados in vivo, in vitro e os não tratados foram infectados com E. coli e S. aureus, LPS (controle positivo) ou salina (controle negativo) e incubados novamente por 3 horas. Após a coleta, foi realizado a expressão gênica das citocinas TNF-α, IL-1β, IL-6 nas células, bem como a dosagem de espécies reativas de oxigênio e de óxido nítrico do sobrenadante. De maneira geral, macrófagos obtidos de animais tratado in vivo com 5-HT e macrófagos tratados in vitro com 10-3 M e 10-6 M de 5-HT apresentaram menores expressões de marcadores inflamatórios quando comparado com macrófagos sem nenhum tipo de tratamento, principalmente para as infecções utilizando E. coli e S. aureus. O mesmo efeito não foi observado com o tratamento in vitro utilizando 10-8 M de 5-HT. Portanto, os resultados do presente estudo nos levam a conclusão que esse hormônio pode estar envolvido na inibição de componentes que regulam a inflamação, de maneira dose dependente e de acordo ao tipo de infecção ao qual este estiver exposto. Além disso, a serotonina também pode ser utilizada futuramente como um agente terapêutico no tratamento de doenças inflamatórias. No entanto, mais estudos necessitam ser realizados para avaliar aprofundadamente os mecanismos envolvidos nesse processo.
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Serotonin (5-hydroxytryptamine or 5-HT) modulates immune responses in immune cells, and this action occurs through the serotonin system. This monoaminergic neurotransmitter acts on immune cells, coordinating the immune responses of macrophages, Natural killer (NK) cells, dendritic cells, and lymphocytes, either inhibiting or stimulating them. This immunomodulatory role occurs mainly in cells with pro-inflammatory action, especially the effects of 5-HT on different immunological stimuli in specific tissues that are not known. Thus, the present study aimed to evaluate the effect of 5-HT on the immune response induced by inoculation of Staphylococcus aureus and Escherichia coli in the culture of peritoneal and splenic macrophages from mice treated or not with serotonin. For this, mice of the C57BL6 strain were used. The first animal was treated with 5-HT in vivo, where the ventricular group mice were operated on by intracerebral surgery (ICV). The second group of sham animals experienced an ICV surgery; however, only 0.1% ascorbic acid (vehicle) was administered. After surgery, peritoneal and splenic macrophages were extracted from the animals and incubated for 24 hours. The sham group was divided into two subgroups: macrophages treated with 5-HT in vitro and untreated macrophages. The macrophages treated in vitro received different doses of 5-HT (10-3 M and 10-8 M) and were again incubated for 24 hours, while the subgroup of untreated macrophages did not undergo any contact with 5-HT. After the incubation period, respectively, negative macrophages treated in vivo, in vitro, and untreated were infected with E. coli and S. aureus, LPS (positive control), or saline (control) and incubated again for 3 hours. After collection, the gene expression of the cytokines TNF-α, IL1β, and IL-6 was performed in the cells, as well as the reactive oxygen and nitric oxide species in the supernatant. In general, macrophages from animals treated in vivo with 5-HT and macrophages treated in vitro with 10-3 M and 10-6 M 5-HT showed lower inflamed marker faces when compared to macrophages without any treatment, mainly for infections using E. coli and S. aureus. The same effect was not observed with in vitro treatment using 10-8 M 5-HT. In addition, serotonin may also be used in the future as a therapeutic agent in the treatment of inflammatory diseases. However, studies are carried out for more studies carried out in this process.
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GRAZIELLE PRATES LOURENCO DOS SANTOS BITTENCOURT
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EFEITOS DAS DIETAS HIPERLIPÍDICAS COM ÓLEOS DE COCO OU DE LINHAÇA RESTRITAS EM CARBOIDRATOS E DO EXERCÍCIO SOBRE PARÂMETROS METABÓLICOS E HEPÁTICOS EM RATOS OBESOS
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Orientador : AMELIA CRISTINA MENDES DE MAGALHAES GUSMAO
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MEMBROS DA BANCA :
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AMELIA CRISTINA MENDES DE MAGALHAES GUSMAO
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ROBSON AMARO AUGUSTO DA SILVA
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MATHEUS LOPES CORTES
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RAILDO DA SILVA COQUEIRO
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RAFAEL PEREIRA DE PAULA
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Data: 01/08/2022
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Objetivo: Avaliar os efeitos das dietas hiperlipídicas com óleos de coco ou de linhaça restritas em carboidratos ou do exercício de moderada intensidade sobre parâmetros metabólicos e hepáticos em ratos obesos. Métodos: Foram utilizados 54 ratos machos Wistar que inicialmente receberam as dietas controle (n=6) ou hipercalórica (n=48) para indução da obesidade por 8 semanas. Após este período, os animais do grupo controle (n=6) e parte do grupo hipercalórica (n=6) foram eutanasiados e os demais foram subdivididos em seis grupos, com diferentes dietas e submetidos ou não ao exercício físico de moderada intensidade por 12 semanas: hipercalórica e sedentários (n=7); hipercalórica e exercitados (n=7); hiperlipídica com óleo de coco restrita em carboidratos e sedentários (n=7); hiperlipídica com óleo de coco restrita em carboidratos e exercitados (n=7), hiperlipídica com óleo de linhaça restrita em carboidratos e sedentários (n=7) e hiperlipídica com óleo de linhaça restrita em carboidratos e exercitados (n=7). Avaliou-se parâmetros dietéticos, cardiovasculares e de composição corporal, o perfil lipídico e inflamatório plasmático, a homeostase glicêmica, a resistência e sensibilidade à insulina. Além disso, avaliou-se o desenvolvimento de esteatose, inflamação, fibrose e estresse oxidativo no fígado. Resultados: O modelo experimental de obesidade induzida por dieta foi validado. A dieta hiperlipídica com óleo de coco restrita em carboidratos reduziu o consumo alimentar e calórico, mas aumentou a adiposidade corporal, os níveis pressóricos, glicêmicos e insulínicos, reduziu os níveis de IL-10, aumentou o colesterol no fígado, promoveu deposição macrovesicular de gordura inflamação, fibrose e estresse oxidativo no tecido hepático. A dieta hiperlipídica com óleo de linhaça restrita em carboidratos, embora tenha aumentado a ingestão calórica, não aumentou a massa e a adiposidade corporal, melhorou o perfil lipídico, reduziu os níveis de IL6 e IL-10, o estresse oxidativo e a deposição de macro e microvesículas de gordura no fígado, no entanto, promoveu inflamação hepática e hiperglicemia. O exercício promoveu efeitos benéficos sobre a maioria dos parâmetros metabólicos e hepáticos. Conclusão: O consumo da dieta hiperlipídica com óleo de coco restrita em carboidratos impactou negativamente a adiposidade corporal e os perfis metabólicos e inflamatórios sistêmico e hepático, enquanto que o consumo da dieta hiperlipídica com óleo de linhaça restrita em carboidratos e o exercício promoveram efeitos benéficos sobre a maioria dos parâmetros metabólicos e hepáticos analisados. Desta forma, sugere-se cautela na utilização destas dietas, mesmo quando associadas ao exercício, reforçando a necessidade da realização de mais estudos para determinar as recomendações seguras de inclusão desses óleos na dieta.
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Objective: To evaluate the effects of high-fat diets with coconut or linseed oil carbohydrate-restricted and moderate-intensity exercise on metabolic and hepatic parameters in obese rats. Methods: Fifty-four male Wistar rats were used and initially received a control (n=6) or hypercaloric (n=48) diet for 8 weeks to induce obesity. After this period, the animals of the control group (n=6) and part of the hypercaloric group (n=6) were euthanized and the others were subdivided into six groups, with different diets and submitted or not to moderate-intensity physical exercise for 12 weeks: hypercaloric and sedentary (n=7); hypercaloric and exercised (n=7); high-fat diet with coconut oil carbohydrate-restricted and sedentary (n=7); high-fat diet with coconut oil carbohydrate-restricted and exercised (n=7), high-fat diet with linseed oil carbohydrate-restricted and sedentary (n=7) and high-fat diet with linseed oil carbohydrate-restricted and exercised (n=7). Dietary, cardiovascular, and body composition parameters were evaluated, as well as lipid and plasma inflammatory profile, glycemic homeostasis, insulin resistance and sensitivity. In addition, the development of steatosis, inflammation, fibrosis, and oxidative stress in liver were evaluated. Results: The experimental model of diet-induced obesity was validated. The high-fat diet with coconut oil carbohydrate-restricted reduced food and caloric intake, but increased body adiposity, blood pressure, glucose and insulin levels, reduced IL-10 levels, increased liver cholesterol, promoted macrovesicular fat deposition, inflammation, fibrosis and oxidative stress in liver tissue. The high-fat diet with linseed oil carbohydrate-restricted, although it increased caloric intake, did not increase body mass and adiposity, improved lipid profile, reduced IL6 and IL-10 levels, oxidative stress and the deposition of macro and microvesicles of fat in the liver, however, promoted hepatic inflammation and hyperglycemia. Exercise enabled beneficial effects on most of the metabolic and hepatic parameters analyzed. Conclusion: Consumption of the high-fat diet with coconut oil carbohydrate-restricted negatively impacted body adiposity and systemic and hepatic metabolic and inflammatory profiles, while consumption of the high-fat diet with linseed oil carbohydrate-restricted and exercise had beneficial effects on most of the metabolic and hepatic parameters analyzed. Thus, caution is suggested in the use of these diets, even when associated with exercise, reinforcing the need for further studies to determine safety recommendations for including these oils in the diet.
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LAÍS FERRAZ BRITO SOUSA
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Avaliação das atividades biológicas da associação de β-cariofileno e ácido docosahexanóico em modelos experimentais in vitro e in vivo
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Orientador : LUCAS MIRANDA MARQUES
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MEMBROS DA BANCA :
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DAIANA SILVA LOPES
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FABRICIO FREIRE DE MELO
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HELLEN BRAGA MARTINS OLIVEIRA
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LUCAS MIRANDA MARQUES
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REGIANE YATSUDA
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Data: 12/08/2022
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Introdução: Inflamação é uma resposta biológica complexa que envolve os sistemas imune, autonômico, vascular e somatossensorial, que cursa com a síntese de mediadores inflamatórios e indução de dor por ativação de nociceptores. Uma das causas mais comuns e impactantes de inflamação na saúde pública é a infecção por Staphylococcus aureus, principal causa de bacteremia, com piores desfechos clínicos hospitalares. Substâncias antioxidantes têm sido avaliadas quanto nesse contexto como alternativa terapêutica analgésica, antioxidante, anti-inflamatória, antitumoral e bactericida. Dentre elas, destacam-se os óleos essenciais de plantas aromáticas, como o β-cariofileno (BCP), e os ácidos graxos poli-insaturados, como o Ácido Docosahexanóico (DHA). Objetivo: Avaliar as atividades biológicas da associação BCP-DHA em modelos experimentais in vitro e in vivo de antinocicepção e inflamação. Materiais e métodos: Para tanto, os efeitos antinociceptivos foram avaliados em modelos animais através dos testes de contorção abdominal induzida por ácido acético, do edema de pata induzido por injeção intraplantar de formalina e da hipernocicepção de VonFrey. Para determinar os efeitos anti-inflamatórios, monócitos isolados do sangue periférico de homens adultos voluntários foram infectados com Staphylococcus aureus resistente à meticilina e incubados com tratamento, para posterior dosagem de citocinas e análise da expressão gênica. A capacidade antioxidante foi avaliada pelo método DPPH. Foi realizado o ensaio MTT para determinar a viabilidade celular das linhagens pulmonares A549 e BEAS frente ao tratamento com BCP-DHA e, em seguida, foram feitos os testes de adesão e migração com as doses das associações determinadas no teste anterior. Resultados: Efeitos antinociceptivos foram observados nos três modelos realizados ao comparar os grupos controle (salina) e tratados com BCP-DHA, obtendo significância estatística (p < 0,05) no teste de contorções abdominais induzidas por ácido acético, na avaliação dos flintches e lambidas de pata no modelo de injeção intraplantar de formalina e na hipernocicepção do teste de Von Frey. Houve redução significativa dos níveis de GM-CSF, TNFα, IL-1, IL-6 e IL-12, bem como aumento de IL-10 nos grupos submetidos ao tratamento com a associação BCP-DHA, assim como regulação negativa da expressão dos genes envolvidos na cascata de sinalização inflamatória intracelular (IL-2, IL-6, IRF7, NLRP3 e TYK2) em todos os grupos que receberam o tratamento, independente da presença de infecção. No teste do DPPH apenas o BCP apresentou sequestro significativo de radicais livre, com EC 50 = 2,82 ± 0,06 M. Houve atividade citotóxica significativa das 2 combinações de BCP-DHA testadas sobre linhagem tumoral A549, bem como importante inibição dos processos de adesão e migração celular. Observou-se subexpressão de genes envolvidos no ciclo celular, no reparo do DNA, da excisão de nucleotídeos, de bases mal pareadas e pós replicação, na manutenção de telômeros, oncogenes e supressores tumorais. Diante disso, nossos resultados sugerem fortemente que a associação de BCP-DHA surge como uma possível nova alternativa terapêutica com efeitos analgésico, anti-inflamatório, antiangiogênico, pró-apoptótico e antiproliferativo.
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Introduction: Inflammation is a complex biological response involving the immune, autonomic, vascular and somatosensory systems, which involves the synthesis of inflammatory mediators and pain induction by activating nociceptors. One of the most common and impacting causes of inflammation in public health is infection by Staphylococcus aureus, the main cause of bacteremia, with worse in-hospital clinical outcomes. Antioxidant substances have been evaluated in this context as an analgesic, antioxidant, anti-inflammatory, antitumor, and bactericidal therapeutic alternatives. Among them, the essential oils of aromatic plants, such as β-caryophyllene (BCP), and polyunsaturated fatty acids, such as Docosahexaenoic acid (DHA) stand out. Objective: To evaluate the biological activities of the BCP-DHA association in vitro and in vivo experimental models of antinociception and inflammation. Materials and methods: For that, the antinociceptive effects were evaluated in animal models through tests of abdominal writhing induced by acetic acid, paw edema induced by intraplantar injection of formalin, and VonFrey hypernociception. To determine the anti-inflammatory effects, monocytes isolated from peripheral blood of adult male volunteers were infected with methicillin-resistant Staphylococcus aureus and incubated with treatment for subsequent cytokine measurement and gene expression analysis. The antioxidant capacity was evaluated by the DPPH method. The MTT assay was performed to determine the cell viability of the A549 and BEAS lung lines against treatment with BCP-DHA and then, adhesion and migration tests were performed with the doses of the associations determined in the previous test. Results: Antinociceptive effects were observed in the three models performed when comparing the control (saline) and BCP-DHA treated groups, obtaining statistical significance (p < 0.05) in the test of abdominal writhing induced by acetic acid, in the evaluation of flinches and Paw licking in the intraplantar formalin injection model and in Von Frey test hypernociception. There was a significant reduction in the levels of GM-CSF, TNFα, IL-1, IL-6, and IL-12, as well as an increase in IL-10 in the groups submitted to treatment with the BCP-DHA association, as well as negative regulation of the expression of genes involved in the intracellular inflammatory signaling cascade (IL-2, IL-6, IRF7, NLRP3, and TYK2) in all groups that received treatment, regardless of the presence of infection. In the DPPH test, only BCP showed significant scavenging of free radicals, with EC 50 = 2.82 ± 0.06 M. There was the significant cytotoxic activity of the 2 combinations of BCP-DHA tested on the A549 tumor cell line, as well as important inhibition of cell adhesion and migration. There was underexpression of genes involved in the cell cycle, DNA repair, nucleotide excision, mismatched bases and post replication, and maintenance of telomeres, oncogenes, and tumor suppressors. Therefore, our results strongly suggest that the association of BCP-DHA emerges as a possible new therapeutic alternative with analgesic, anti-inflammatory, antiangiogenic, pro-apoptotic, and antiproliferative effects.
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DÉBORAH CRUZ DOS SANTOS
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Influência da 5α-dihidrotestosterona sobre a resposta de macrófagos peritoneais murinos e monócitos humanos induzida por Staphylococcus aureus
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Orientador : LUCAS MIRANDA MARQUES
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MEMBROS DA BANCA :
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CLARISSA LEAL SILVA E SOUZA
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GUILHERME BARRETO CAMPOS
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HELLEN BRAGA MARTINS OLIVEIRA
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LUCAS MIRANDA MARQUES
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TELMA DE JESUS SOARES
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Data: 15/09/2022
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Introdução: As infecções por Staphylococcus aureus apresentam uma taxa de morbidade e mortalidade elevada, considerado um grande problema para a saúde pública. Existem poucas informações na literatura sobre o papel da dihidrotestosterona nas infecções causadas por S. aureus. O objetivo: Avaliar a influência da 5α-dihidrotestosterona (DHT) sobre a resposta de macrófagos peritoneais murinos (MPMs) e monócitos humanos do sangue periférico (hPMs) na resposta imunológica induzida por Staphylococcus aureus. Metodologia: Foi realizado um modelo in vitro oriundo de MPMs machos BALB/C Shams, orquiectomizados (OQX) e fêmeas e de hPBMs de homens e mulheres jovens em idade fértil, saudáveis, com níveis de esteroides sexuais dentro da faixa de normalidade. As células foram inoculadas com 10μl de S. aureus capa 80 ou com salina estéril (controle) por um período de 6h. As células dos machos OQX, fêmeas e dos hPBMs homens e mulheres também foram pré-tratadas com a concentração de 100μl (10-2M) de DHT por 24h antes da estimulação com S. aureus. As citocinas TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, GM-CSF, os nitritos totais, peróxido de hidrogênio (H2O2) foram mensurados em sobrenadante de cultura em MPMs e em hPBMs. Além disso, foi realizada a análise de 84 genes, por RT-PCR array, envolvidos na resposta imune contra S. aureus. Resultados: Em MPMs, as células inoculadas com S. aureus dos machos Sham apresentaram níveis mais elevados das citocinas inflamatórias e menores concentrações de IL-10, nitritos totais e H2O2 em comparação aos OQX. As células dos machos Sham inoculadas com S. aureus também apresentaram maiores concentrações de citocinas pró-inflamatórias e menores concentrações de IL-10, nitritos totais e H2O2 em relação as fêmeas. No tratamento com o DHT, a concentração de citocinas inflamatórias e a expressão de genes como TLR-2 e genes envolvidos pela via do NF-kB foram maiores nos OQX tratados com o hormônio em comparação aos OQX sem o pré-tratamento. Além disso, as concentrações de nitritos totais e H2O2 foram menores em células com o pré-tratamento, tanto em células dos machos OQX, quanto em fêmeas. Para o experimento com seres humanos, todos os sujeitos da pesquisa selecionados estavam saudáveis e os níveis dos hormônios sexuais estavam dentro dos padrões de normalidade para homens e mulheres em idade fértil (17β-estradiol, progesterona, hormônios folículo estimulante (FSH), luteinizante (LH) e testosterona). Os hPBMs inoculados com S. aureus de homens apresentaram maiores concentrações de citocinas inflamatórias e menores concentrações de IL-10, menores níveis de nitritos totais e H2O2 em comparação as mulheres. Em resposta ao tratamento, com o DHT, o hormônio inibiu as concentrações de nitritos totais e H2O2 tanto em homens quanto em mulheres e apresentaram maior expressão de TLR-2 e genes envolvidos pela via do NF-kB, corroborando com os resultados em murinos. Conclusão: Nossos resultados demonstraram que existe diferença entre os sexos na resposta a inoculação por S. aureus e que o DHT apresenta propriedades imunomoduladoras pró-inflamatórias em MPMs e em hPBMs. O hormônio estimulou maior liberação de citocinas inflamatórias, genes envolvidos nessa resposta e suprimiu a liberação de marcadores inflamatórios importantes para a fagocitose contra S. aureus. Em relação ao sexo, as fêmeas desempenharam uma melhor resposta de defesa imune contra esse patógeno.Este trabalho traz uma abordagem não apresentada na literatura, com dados sobre a atuação do DHT na resposta inflamatória contra S. aureus, podendo estes serem considerados resultados importantes para gerar novos estudos na área sobre os andrógenos e seu papel na resposta contra microrganismos, que é de grande interesse científico.
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Introduction: Staphylococcus aureus infections have a high morbidity and mortality rate, considered a major problem for public health. There is little information about the role of dihydrotestosterone in infections caused by S. aureus. Objective: To evaluate the influence of 5α-dihydrotestosterone (DHT) on the response of murine peritoneal macrophages (MPMs) and human peripheral blood monocytes (hPMs) in the immune response induced by Staphylococcus aureus. Methodology: An in vitro model was performed from male orchiectomized (OQX) and female BALB/C Shams MPMs and from healthy young male and female MPMs of childbearing age, with sex steroid levels within the normal range. Cells were inoculated with 10μl of S. aureus cap 80 or with sterile saline (control) for a period of 6h. Cells from OQX males, females, male and female hPMs were also pre-treated with a concentration of 100μl (10-2M) of DHT for 24h before stimulation with S. aureus. Cytokines TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-10, GM-CSF, total nitrites, hydrogen peroxide (H2O2) were measured in culture supernatant. in MPMs and in hPMs. In addition, 84 genes involved in the immune response against S. aureus were analyzed by RT-PCR array. Results: In MPMs, cells inoculated with S. aureus from Sham males showed higher levels of inflammatory cytokines and lower concentrations of IL-10, total nitrites and H2O2 compared to OQX. Cells from male Sham inoculated with S. aureus also showed higher concentrations of pro-inflammatory cytokines and lower concentrations of IL-10, total nitrites and H2O2 compared to females. In the treatment with DHT, the concentration of inflammatory cytokines and the expression of genes such as TLR-2 and genes involved in the NF-kB pathway were higher in OQX treated with the hormone compared to OQX without pretreatment. In addition, the concentrations of total nitrites and H2O2 were lower in pre-treatment cells, both in OQX male and female cells. For the human experiment, all selected research subjects were healthy and sex hormone levels were within the normal range for men and women of childbearing age (17β-estradiol, progesterone, follicle-stimulating hormones (FSH), luteinizing hormones ( LH) and testosterone). hPMs inoculated with S. aureus from men had higher concentrations of inflammatory cytokines and lower concentrations of IL-10, lower levels of total nitrites and H2O2 compared to women. In response to treatment, with DHT, the hormone inhibited the concentrations of total nitrites and H2O2 in both men and women, and we observed greater expression of TLR-2 and genes involved in the NF-kB pathway, similar to the results in mice. Conclusion: Our results showed that there is a difference between the sexes in the response to inoculation by S. aureus and that DHT has pro-inflammatory immunomodulatory properties in MPMs and in hPMs. The hormone stimulated greater release of inflammatory cytokines, genes involved in this response, and suppressed the release of important inflammatory markers for phagocytosis against S. aureus. Regarding sex, females performed a better immune defense response against this pathogen. This work presents an approach not presented in the literature, with data on the role of DHT in the inflammatory response against S. aureus, which can be considered important results to generate new studies in androgens and their role in the response against microorganisms, which is of great scientific interest.
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FERNANDA DE ABREU SILVA
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Estudo dos mecanismos envolvidos nos efeitos benéficos do exercício físico sobre as alterações metabólicas e pancreáticas induzidas pelo diabetes experimental.
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Orientador : TELMA DE JESUS SOARES
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MEMBROS DA BANCA :
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ALEX RAFACHO
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FERNANDA ORTIS
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LILIANY SOUZA DE BRITO AMARAL
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RAILDO DA SILVA COQUEIRO
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TELMA DE JESUS SOARES
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Data: 02/12/2022
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Introdução. Os mecanismos pelos quais o exercício promove seus efeitos benéficos no pâncreas ainda não foram totalmente elucidados no diabetes mellitus tipo 1. Diante do exposto, o presente estudo visa comparar os efeitos do exercício físico iniciado previamente e após a indução do diabetes sobre alterações metabólicas e lesões pancreáticas, analisando aspectos morfofuncionais, as expressões de fatores de transcrição e de marcadores de inflamação, apoptose e estresse oxidativo no tecido pancreático, correlacionando essas alterações às modificações da função das células β produtoras de insulina. Métodos. Trinta ratas Wistar, com peso entre 290 a 310 g, divididas em 5 grupos: CS (controle sedentário, n=6), CT (controle treinado, n=6), DS (diabético sedentário, n= 6), DT (diabético treinado, n=6) e DPT (diabético previamente treinado, n=6). Apenas o grupo DPT foi submetido a 4 semanas de exercício antes da indução do diabetes por estreptozotocina (40 mg/kg, iv). Após confirmação do diabetes, os grupos DPT, DS e CT foram submetidos a 8 semanas de exercício. O tecido pancreático foi coletado para estudos de estresse oxidativo, imuno-histoquímico, ELISA e Western Blot. Resultados. O exercício aeróbico moderado melhorou o controle metabólico e reduziu o estresse oxidativo/nitrativo, inflamação, apoptose e a expressão de SIRT 1 nas ilhotas pancreáticas das ratas diabéticas dos grupos DT e DPT comparadas às ratas sedentárias do grupo DS (p<0,05). Ambos os grupos de animais diabéticos submetidos ao exercício apresentaram melhora do perfil lipídico marcada pela redução do colesterol total e triglicerídeos plasmático, LDL-c e VLDL-c com aumento do HDL-c levando à redução do índice aterogênico, comparados aos animais diabéticos sedentários (p<0,05). Apenas o grupo DPT apresentou redução da expressão protéica de Nrf2 (p<0,05) e HO-1 (p<0,05), redução dos níveis de IL-10 e aumento dos níveis de IL-6 e (p<0,05), maior capacidade física e prevenção da perda de peso e da diminuição da insulina pancreática comparados ao grupo DS. Os protocolos de exercício reduziram os níveis de TBRAS no pâncreas e no soro dos animais DT e DPT, a peroxidação lipídica, e a expressão de nitrotirosina, expressão gênica e atividade das enzimas antioxidants catalase e GPx, nitritos totais e TNF no pâncreas dos grupos DS e DPT em relação ao grupo DS (p<0,05). A expressão proteica do Nrf2 foi positivamente correlacionada com os níveis pancreáticos de TBARS (P < 0.0001) e nitritos (P < 0.01). Enquanto, a expressão proteica de HO-1 (P < 0.0006) foi positivamente correlacionada com os níveis de TBARS no pâncreas. O exercício também reduziu a apoptose, através da inibição do fatores pró-apoptóticos Bad, Bax e caspase-3 e aumento do marcador anti-apoptótico Bcl2 além de melhorar a expressão protéica e número de células positivas para SIRT1 nos grupos DS e DPT (p<0,05). Foi observada expressão de SIRT1 negativamente correlacionada aos níveis de TNF (P <0.0091) e TBARS (P <0.0386) no pâncreas. Conclusão. Nossos dados demonstram que o exercício moderado promoveu efeitos benéficos no pâncreas ao reduzir a peroxidação lipídica, processo inflamatório e apoptose em ratas com diabetes tipo 1.
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Introduction. The mechanisms by which exercise promotes its beneficial effects in the pancreas have not yet been fully elucidated in type 1 diabetes mellitus. Aim. The study of exposure factors and physical exercise analyzed initiated previously aims at a diabetes treatment on metabolic and pancreatic changes, as expressions of presentation factors and injury markers, to oxidative stress in pancreatic tissue, correlating these changes to the functions of the pancreas. producer of insulin-producing cells. Methods. Thirty female Wistar rats, weighing between 290 and 310 g, divided into 5 groups: SC (sedentary control, n=6), TC (trained control, n=6), SD (sedentary diabetic, n=6), TD (trained diabetic, n=6) and PTD (previously trained diabetic, n=6). Only the D+PEx group was submitted to 4 weeks of exercise before the induction of diabetes by streptozotocin (40 mg/kg, iv). After confirming of diabetes, the PTD, TD and TC groups were submitted to 8 weeks of exercise. Pancreatic tissue was collected for studies of oxidative stress, immunohistochemical, ELISA and Western Blot. Results. Moderate aerobic exercise improved metabolic control and reduced oxidative/nitractive stress, inflammation, apoptosis and SIRT 1 expression in the pancreatic islets of diabetic rats in the TD and PTD groups compared to sedentary rats the SD group (p<0.05). Both groups of diabetic animals submitted to exercise showed an improvement in the lipid profile marked by a reduction in total cholesterol and plasma triglycerides, LDL-c and VLDL-c with an increase in HDL-c leading to a reduction in the atherogenic index, compared to sedentary diabetic animals (p<0.05). Only the PTD group had reduced Nrf2 (p<0.05) and HO-1 expression (p<0.05), reduced IL-10 levels and increased IL-6 levels and (p<0.05), greater physical capacity and prevented weight loss, decrease in pancreatic insulin, and increase in plasma TBARS levels. Exercise protocols reduced the lipid peroxidation and expression of nitrotyrosine, antioxidants enzymes (catalase and GPx), totals nitrites and TNF in the pancreas of SD and PTD groups compared to the SD group (p<0.05). Nrf2 protein expression was positively correlated with pancreatic levels of TBARS (P < 0.0001) and nitrites (P < 0.01). The HO-1 protein expression (P < 0.0006) was positively correlated with pancreas TBARS levels. Exercise also reduced apoptosis by inhibiting the pro-apoptotic factors Bad, Bax and caspase-3 and increasing the anti-apoptotic marker Bcl2, in addition to improving protein expression and number of SIRT1-positive cells in the DS and DPT groups (p <0.05). SIRT1 expression was observed to negatively correlated with TNF (P<0.0091) and TBARS (P<0.0386) levels in the pancreas. Conclusion. Our data demonstrate that moderate exercise promoted beneficial effects in the pancreas by reducing lipid peroxidation, inflammatory process and apoptosis in female rats with type 1 diabetes.
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LUCIANO EVANGELISTA DOS SANTOS FILHO
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INFLUÊNCIA DA DIETA CETOGÊNICA HIPERPROTEICA ASSOCIADA OU NÃO AO EXERCÍCIO SOBRE A HOMEOSTASE GLICÊMICA E ALTERAÇÕES HEPATORRENAIS EM RATOS WISTAR OBESOS
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Orientador : AMELIA CRISTINA MENDES DE MAGALHAES GUSMAO
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MEMBROS DA BANCA :
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AMELIA CRISTINA MENDES DE MAGALHAES GUSMAO
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LILIANY SOUZA DE BRITO AMARAL
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RAFAEL PEREIRA DE PAULA
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RAILDO DA SILVA COQUEIRO
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LUIZ CARLOS CARVALHO NAVEGANTES
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Data: 15/12/2022
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Objetivo: Avaliar os efeitos da dieta cetogênica hiperproteica sobre parâmetros relacionados à homeostase glicêmica e alterações hepatorrenais em ratos Wistar obesos submetidos ou não ao exercício. Métodos: Foram utilizados 40 ratos machos Wistar, pesando entre 150 e 200g que inicialmente receberam as dietas controle (n=6) ou hipercalórica (n=34) para indução da obesidade por 8 semanas. Após este período, os animais do grupo controle (n=6) e parte do grupo hipercalórica (n=6) foram eutanasiados, sendo os animais obesos remanescentes subdivididos em quatro grupos, recebendo dietas e submetidos ou não ao exercício físico de moderada intensidade por 12 semanas: hipercalórica e sedentários (n=7); hipercalórica e exercitados (n=7); cetogênica hiperproteica e sedentários (n=7); e cetogênica hiperproteica e exercitados (n=7). Ingestão alimentar, parâmetros de composição e adiposidade corporal, pressão arterial, perfil bioquímico e inflamatório sérico, homeostase glicêmica, resistência e sensibilidade à insulina foram avaliados. Além disso, avaliou-se a expressão de IR, AMPK, Akt, GSK3β e GLUT4 no músculo, a função renal e hepática, o perfil morfométrico, inflamatório e oxidativo dos rins, a deposição de gordura no fígado, a morfologia, o estresse oxidativo e a imunomarcação de insulina e glucagon no pâncreas. Resultados: O modelo de obesidade induzida por dieta foi validado. O tratamento da obesidade com a dieta cetogênica hiperproteica e/ou com o exercício por 12 semanas determinou redução da ingestão alimentar e calórica, do ganho de massa corporal e da adiposidade. Apesar do aumento na glicemia, a combinação da dieta e exercício reduziu insulina sérica, e atenuou os indicadores de resistência periférica. O exercício isolado aumentou expressão de glucagon e reduziu insulina no pâncreas, aumentou expressão do IR, GLUT4 e GSK3β no músculo. A dieta e o exercício alteraram os indicadores de inflamação sistêmica, o perfil lipídico sérico e os marcadores de função hepática, além de reduzirem a deposição macrovesicular de lipídios no fígado, melhorarem o perfil oxidativo no pâncreas e atenuarem a peroxidação lipídica no rim. A dieta cetogênica hiperproteica, por si só, promoveu alterações na função e inflamação renal, sem, induzir modificações estruturais significativas. Conclusão: A dieta cetogênica hiperproteica associada ou não ao exercício por 12 semanas teve impacto positivo sobre a redução da massa e adiposidade corporais e deposição de gordura no fígado, mas não permitiu constatação sobre a melhora da homeostase glicêmica, da resposta insulínica e do perfil lipídico. As alterações pancreáticas e hepatorrenais pareceram discretas e insuficientes para se determinar efeitos positivos ou negativos, assim, mais investigações são requeridas, sobretudo, das vias metabólicas relacionadas. Nesse sentido, sugere-se cautela na utilização desta dieta, mesmo quando associada ao exercício, visto que algumas lacunas foram evidenciadas, especialmente no que se refere à homeostase glicêmica e ao comprometimento da função renal devido à proteinúria.
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Objective: To evaluate the effects of a high-protein ketogenic diet on parameters related to glycemic homeostasis and hepatorenal alterations in obese Wistar rats submitted or not to exercise. Methods: Forty male Wistar rats weighing between 150 and 200g were used, which initially received control (n=6) or hypercaloric (n=34) diets to induce obesity for 8 weeks. After this period, the animals of the control group (n=6) and part of the hypercaloric group (n=6) were euthanized, with the remaining obese animals subdivided into four groups, receiving diets and submitted or not to moderate-intensity physical exercise for 12 weeks: hypercaloric and sedentary (n=7); hypercaloric and exercised (n=7); high-protein ketogenic and sedentary (n=7); high-protein ketogenic and exercised (n=7). Food intake, body composition and adiposity parameters, blood pressure, serum biochemical and inflammatory profile, glycemic homeostasis, insulin resistance and sensitivity were evaluated. In addition, we evaluated the expression of IR, AMPK, Akt, GSK3β and GLUT4 in muscle, kidney and liver function, morphometric, inflammatory and oxidative profile of the kidneys, fat deposition in the liver, morphology, oxidative stress and immunostaining of insulin and glucagon in the pancreas. Results: The diet-induced obesity model was validated. The treatment of obesity with a high-protein ketogenic diet and/or exercise for 12 weeks determined a reduction in food and caloric intake, body mass gain and adiposity. Despite the increase in blood glucose, the combination of diet and exercise reduced serum insulin, and attenuated peripheral resistance indicators. Isolated exercise increased glucagon expression and reduced insulin in the pancreas, increased IR, GLUT4 and GSK3β expression in muscle. Diet and exercise altered indicators of systemic inflammation, serum lipid profile and liver function markers, in addition to reducing macrovesicular lipid deposition in the liver, improving the oxidative profile in the pancreas and attenuating lipid peroxidation in the kidney. The high-protein ketogenic diet, by itself, promoted changes in kidney function and inflammation, without inducing significant structural changes. Conclusion: The high-protein ketogenic diet associated or not with exercise for 12 weeks had a positive impact on the reduction of body mass and adiposity and fat deposition in the liver, but did not allow confirmation of the improvement in glycemic homeostasis, insulin response and lipid profile. Pancreatic and hepatorenal alterations seemed discreet and insufficient to determine positive or negative effects, thus, further investigations are required, especially of the related metabolic pathways. In this sense, caution is suggested in the use of this diet, even when associated with exercise, since some gaps were evidenced, especially with regard to glycemic homeostasis and impairment of renal function due to proteinuria.
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