Banca de DEFESA: SUELLEN GONÇALVES DA SILVA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : SUELLEN GONÇALVES DA SILVA
DATA : 13/11/2019
HORA: 14:00
LOCAL: sala 7
TÍTULO:

TRIAGEM DE INIBIDORES DE PTERIDINA REDUTASE 1 DE Leishmania major(LmPTR1) 

PALAVRAS-CHAVES:

LmPTR1.Triagem. Fragmentos. FITC. Hotspots. TSA. FTMap.

PÁGINAS: 85
RESUMO:

A leishmaniose é uma protozoose que se apresenta como um desafio para saúde pública em diversas partes do mundo. No entanto, os fármacos disponíveis para o tratamento de pacientes com esta doença apresentam baixo índice terapêutico, período de tratamento relativamente longo e adesão terapêutica reduzida, o que pode favorecer a seleção de cepas resistentes. Consequentemente, o desenvolvimento de novos fármacos torna-se fundamental. Apesar da inibição da via dos folatos ter permitido a descoberta de fármacos contra inúmeras doenças, inibidores da enzima dihidrofolato redutase timidilato sintase (DHFR-TS) são poucos eficientes frente à Leishmania spp. A baixa susceptibilidade dos parasitos está associada à Pteridina Redutase 1 (PTR1), enzima que funciona como via alternativa para a redução de ácido fólico e pteridinas não conjugadas quando a DHFR-TS está inibida. Por essa razão, inibidores dessa enzima são compostos promissores para o desenvolvimento de novos fármacos contra leishmaniose. Nesse contexto, o objetivo desse estudo é identificar fragmentos moleculares e/ou compostos semelhantes a compostos líderes que se ligam na PTR1 de Leishmania major (LmPTR1). Ensaios de deslocamento térmico mostraram que os derivados de tiazolidina-2,4-diona avaliados foram inativos e que um derivado de imidazopirazina interagem com o alvo de forma concentração-resposta. Por fim, 42 fragmentos aumentam a estabilidade térmica de LmPTR1 (ΔTm > 1,5 ºC). Ensaios com a proteína ligada covalentemente a fluoresceína sugerem os fragmentos com maior afinidade pela LmPTR1 são LBEA0418 (Kd = 11 ± 1,31mM), LBEA0126 (Kd = 11 ± 1,22mM), LBEA0394 (Kd = 7,5 ± 1,14) mM, LBEA0111 (Kd = 1,35 ± 2,11 mM) e LBEA0138 (Kd = 6,5 ± 1,46 mM), enquanto os fragmentos com maior eficiência de ligação são LBEA0111 (LE = 0,33 kcal / mol) LBEA0447 (LE = 0,32 kcal / mol). Adicionalmente, esses ensaios sugerem que seis fragmentos (LBEA0463, 0414, 0418, 0405, 0472, 0473, 0401) interagem de forma incompetitiva com o cofator da enzima, enquanto sete interagem de forma não competitiva (LBEA0453, 0126, 0394, 0111, 0138, 0447, 0125). Dois fragmentos interagem de forma competitiva com o substrato (LBEA0418 e LBEA0473), um interage de forma incompetitiva (LBEA0463) e dois de forma não competitiva (LBE0126, 0394). Em razão da maioria dos fragmentos não competirem com o cofator ou substrato, empregou-se os servidores FTMap e Hotspot Fragment Maps (FragMap) para identificar prováveis sítios de interação (hotspots) para esses fragmentos. Essa informação foi empregada para guiar estudos de acoplamento molecular que serão utilizados para desenvolver compostos líderes a partir dos fragmentos.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1493023 - MARCELO SANTOS CASTILHO
Externo ao Programa - 1507716 - MAURICIO MORAES VICTOR
Externo à Instituição - FRANCO HENRIQUE ANDRADE LEITE